In Alzheimer e DFT tau disaccoppia PSD95 e NOS

ROBERTO COLONNA

NOTE E NOTIZIE - Anno XVII – 10 ottobre 2020.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

La malattia di Alzheimer, la demenza frontotemporale (DFT) o degenerazione frontotemporale o malattia di Pick, la degenerazione cortico-basale e la paralisi sopra-nucleare progressiva sono i principali processi patologici caratterizzati da alterazioni della fosfoproteina associata ai microtubuli tau e per questo detti taupatie (o tauopatie). La proteina tau, presente in sei isoforme nel cervello umano adulto e importante per l’assemblaggio e la stabilizzazione dei microtubuli, ha un rapporto complesso con gli altri elementi molecolari responsabili della patogenesi della malattia di Alzheimer, e lo studio delle differenti possibilità, che includono le alterazioni della fosfoproteina indipendenti o direttamente indotte dalla β-amiloide, costituiscono campi di intenso studio sperimentale.

Anomalie cerebrovascolari sono emerse come manifestazioni precliniche tanto della demenza frontotemporale (DFT) quanto della demenza alzheimeriana, entrambe caratterizzate dall’accumulo intraneuronico nel corpo cellulare e nei dendriti, oltre che nella normale sede assonica, di forme iper-fosforilate della proteina tau. Gli studi condotti non erano riusciti a chiarire se la tau contribuisse allo sviluppo di queste alterazioni cerebrovascolari indipendenti dalla neurodegenerazione, ma un nuovo progetto di ricerca della Weill Cornell Medicine di New York, e in particolare del Feil Family Brain and Mind Research Institute, ha consentito a Laibaik Park e colleghi di accertare e dimostrare un rapporto fra la fosfoproteina e il danno dei vasi encefalici.

In particolare, i ricercatori hanno identificato un disaccoppiamento molecolare fra NOS e PSD95, con la ridotta produzione del potente vasodilatatore NO durante l’attività sinaptica glutammatergica, ossia del neurotrasmettitore eccitatorio di gran lunga più rappresentato nei terminali assonici cerebrali.

(Park L., et al. Tau induces PSD95-neuronal NOS uncoupling and neurovascular dysfunction independent of neurodegeneration. Nature Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1038/s41593-020-0686-7, 2020)

La provenienza degli autori è la seguente: Feil Family Brain and Mind Research Institute, Weill Cornell Medicine, New York, NY (USA); Department of Biochemistry, Weill Cornell Medicine, New York, NY (USA).

Le sei isoforme della proteina tau sono prodotte tutte per splicing alternativo dell’mRNA dello stesso gene MAPT sul cromosoma 17q21 e sono tutte presenti in completa estensione e fosforilate nei filamenti ad elica appaiati (PHF, paired helical filament) che costituiscono, insieme con la frazione minore di filamenti diritti (SF, straight filament), il maggiore costituente della lesione neurofibrillare intracellulare della malattia di Alzheimer. Prima dell’assemblaggio dei filamenti avviene l’iperfosforilazione patologica; le chinasi e le fosfatasi implicate in questo processo sono oggetto di intensi studi, e i siti di fosforilazione patologica sono stati caratterizzati da tempo. L’iperfosforilazione sembra agire precocemente precludendo il legame della tau ai microtubuli e favorendone l’accumulo dal quale deriva poi l’aggregazione. Lo sviluppo della patologia tau, con minime variazioni individuali, segue un preciso piano stereotipato per ciò che concerne i tipi neuronici interessati, gli strati cellulari e le regioni cerebrali, così da consentire una classificazione in 6 stadi della malattia di Alzheimer.

Le altre taupatie, ossia la malattia di Pick, la degenerazione cortico-basale e la paralisi sopra-nucleare progressiva, presentano nei neuroni abbondanti inclusioni filamentose della proteina tau patologica, ma senza la formazione delle placche amiloidi neuritiche extracellulari tipiche della malattia di Alzheimer. La distribuzione cerebrale della degenerazione intraneuronica legata alla tau determina lo sviluppo della sintomatologia clinica di queste patologie.

Laibaik Park e colleghi hanno indagato la possibilità che la tau contribuisca allo sviluppo delle alterazioni cerebrovascolari precoci, indipendenti dalla neurodegenerazione. I ricercatori riportano che i topi esprimenti tau mutata presentavano una selettiva soppressione dell’incremento di flusso ematico cerebrale indotto da attività neuronica, che precede la patologia tau e lo sviluppo di deficit delle strumentalità cognitive. Tale disfunzione è attribuibile alla ridotta vasodilatazione delle arteriole intracerebrali ed è reversibile in presenza di ridotta produzione della proteina tau.

In termini di meccanismi molecolari, i mancato accoppiamento neurovascolare implica una dissociazione indotta dalla tau dell’enzima nNOS (nitric oxide synthase) da PSD95 (postsynaptic density 95) e una ridotta produzione del potente vasodilatatore NO durante la trasmissione delle sinapsi eccitatorie che segnalano mediante glutammato, ossia il neurotrasmettitore eccitatorio più presente nel cervello.

I dati emersi dalla sperimentazione identificano la disfunzione della segnalazione glutammatergica e il deficit di NO come manifestazioni precoci e mai descritte in precedenza di patobiologia della tau indipendente dalla neurodegenerazione, e forniscono un meccanismo per le alterazioni neurovascolari osservate negli stadi preclinici delle taupatie.

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di studi di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

Roberto Colonna

BM&L-10 ottobre 2020

www.brainmindlife.org

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